Сахарный диабет 2-го типа в пожилом возрасте

Несмотря на то, что сахарный диабет (СД) 2-го типа существенно «помолодел» и нередко диагностируется в молодом и детском возрасте, он остается, прежде всего, проблемой людей старшей возрастной группы. В частности среди больных СД около 75% — люди пожилого возраста. С другой стороны, у 10-20% людей старше 60-65 лет (20-25% — старше 80 лет) диагностируют СД. Еще около 10% из них он остается невыявленным. По оценкам экспертов, в следующие 2-3 десятилетия количество больных СД 2-го типа удвоится. При этом наиболее быстрыми темпами растет численность больных старше 65 лет.

Развитие СД в пожилом возрасте связывают с двумя основными патогенетическими факторами: инсулинорезистентностью, что превалирует у лиц пожилого возраста с избыточной массой тела и снижением секреции инсулина у лиц без ожирения.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ

Атипичность симптоматики. У лиц пожилого возраста часто отмечается бессимптомное течение СД, без явных клинических симптомов гипергликемии: полиурии, полидипсии, сухости во рту и т.д. Преимущественно скрытая клиническая картина болезни способствует ее поздней верификации. Нередко СД обнаруживают случайно при обследовании по поводу другого сопутствующего заболевания или после появления признаков осложнений: ретинопатии (15%), нефропатии (30%), острых и хронических расстройств периферического, церебрального и коронарного кровообращения (30%) и т.д.
Множественность коморбидных состояний. Сопутствующая патология значительно усложняет как процесс диагностики, так и лечения больных СД. Углублению расстройств углеводного и липидного обмена у лиц пожилого возраста способствует также нерационально назначена фармакотерапия, которая используется с целью коррекции симптомов, сопутствующих болезней и может ухудшать состояние углеводного и липидного обмена.
Трудности лабораторной диагностики, связанные с тем, что у 60% пациентов с СД 2-го типа пожилого возраста отсутствует гипергликемия натощак. В 50-70% из них преобладает изолированная постпрандиальная гипергликемия и повышается почечный порог выведения глюкозы.
Нарушение распознавания гипогликемических состояний. Люди пожилого возраста часто жалуются на головокружение, головокружение, тремор, общую слабость и т.д., что расценивается ими как проявление старения или иной патологии возрастного характера, поэтому этим симптомам не предоставляется соответствующее значение.

Низкая материальная состоятельность, социальная изоляция, прогрессирующие когнитивные расстройства и прочее снижают шансы своевременного выявления и успешного лечения СД.

Как следствие — диагноз СД у значительной части больных устанавливается поздно, одновременно с появлением серьезных макросудинних осложнений. В частности, по данным исследования Euro Heart Survey (4196 больных ишемической болезнью сердца — ИБС, 2107 — с подозрением на инфаркт миокарда — ИМ) лишь половина больных, обращающихся к кардиологу по поводу ИБС, имеют сопутствующий СД. При обследовании впервые выявленный СД диагностируют у каждого 4-5-го пациента с острым коронарным синдромом и у 14% — со стабильными формами ИБС. Еще у 36-37% больных выявляют нарушение толерантности к глюкозе. Таким образом, лишь у трети пациентов с ИБС не выявляют нарушений обмена глюкозы.

СД 2-го типа — самостоятельный мощный фактор возникновения и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Он повышает риск кардиоваскулярной смерти в 2-6 раз, независимо от пола. В частности, по данным S.M. Haffner и соавторов, риск развития ИМ в течение 7 лет почти одинаков у лиц без СД, перенесших ИМ, и пациентов с СД (соответственно 18,8% и 20,2%). В связи с этим ЦД считается эквивалентом ИБС, а его развитие, согласно обновленным в 2012 году Европейскими рекомендациями по сердечно-сосудистой профилактике, свидетельствует о высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск. ИБС является главной причиной смерти больных СД. Риск умереть от ее осложнений при СД такой же, как и после перенесенного ИМ. Прогноз ухудшают некоторые особенности развития ССЗ при СД 2-го типа в Частности частота малосимптомного течения ИБС достигает 30-50%, безболевой формы ИМ — 25%. Всего лишь 50% больных СД своевременно узнают о наличии у них сердечно-сосудистой патологии.

ФАКТОРЫ, КОТОРЫЕ СПОСОБСТВУЮТ ПОВЫШЕНИЮ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

Высокая частота ССЗ у больных СД обусловлена тем, что диабет является одним из важнейших независимых факторов риска атеросклероза, который часто сочетается с другими факторами (артериальной гипертензией — АГ, дислипидемией, ожирением), усиливая их неблагоприятное действие. Одной из основных причин повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений при СД является хроническая гипергликемия. Доказано, что постепенное возрастание уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) даже в пределах допустимых значений у лиц без СД сопровождается таким же постепенным увеличением риска кардиоваскулярных осложнений, особенно при наличии сопутствующих метаболических расстройств, в том числе АГ и дислипидемии.

Сегодня установлено прямую зависимость, с одной стороны, между уровнем гликемии (натощак или после еды) и HbA1c у больных СД, с другой — между сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. Например, по данным исследования UKPDS увеличение уровня HbA1c на каждый 1% приводит к росту частоты развития ИМ на 14%, инсульта — на 12%, нарушений периферического кровообращения и необходимости проведения ампутаций — на 43%, сердечной недостаточности-на 16%. Увеличение риска сердечно-сосудистых событий наблюдается уже при уровне HbA1c >5,5% (примерно в 1,5 раза), при уровне >7,0% риск повышается более чем в 5 раз.

Многочисленные исследования убедительно свидетельствуют о существенно более прогностического значения постпрандиальной гликемии по сравнению с гликемией натощак, учитывая ее непосредственное влияние на развитие атеросклероза, ИНФАРКТОВ и смертности. Известно, что у больных СД 2-го типа первая фаза секреторного ответа поджелудочной железы на пищевое нагрузка снижена, а вторая, медленная фаза равномерной секреции инсулина практически отсутствует. Это обусловливает длительное персистирование чрезмерной постпрандиальной гипергликемии, учитывая еще и то, что основное время в течение суток приходится именно на состояние после еды. Чрезмерно повышенная концентрация глюкозы после еды, которая не нормализуется перед ее следующим приемом, приводит также к росту гликемии натощак. Поэтому значительное повышение уровня глюкозы в крови после нагрузки является не только ранним и наиболее адекватным диагностическим признаком СД 2-го типа, но и более значимым прогностически неблагоприятным маркером сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании DECODE (Diabetic Epidemiology Collaborative Analysis Of Diagnostic Criteria in Europe) оценивали риск смерти при различных вариантах гипергликемии более 25 000 пациентов. Оказалось, что риск смерти от любых причин достоверно увеличивался при постпрандиальной гликемии, в то время как повышение уровня глюкозы натощак чуть меньше прогностическое значение. Уровень гликемии более 8-9 ммоль/л увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности в 2 раза, а >14 ммоль/л-втрое. Мета-анализ 20 исследований, в котором были проанализированы данные 12-летнего наблюдения за почти 100 000 лиц без СД, показал, что уровень гликемии натощак 6,1 ммоль/л ассоциируется с относительным риском кардиоваскулярных событий — 1,33, в то время как постпрандиальный уровень глюкозы 7,8 ммоль/л — с риском 1,58. Результаты исследования среди полисменов Хельсинки (Helsinki Policemen Study) показали тесную связь между 5-летней смертности от ИБС у мужчин 30-59 лет и повышенным уровнем гликемии через час во время глюкозотолерантного теста.

Считается, что механизм, путем которого постпрандиальная гипергликемия повышает кардиоваскулярный риск, связанный, прежде всего, с инициацией ней системного оксидативного стресса. Гипергликемия приводит к поражению эндотелия свободными радикалами и угнетение его регенерации, повышение продукции эндотелина и активации гиперкоагуляции, вызывает оксидативну модификацию атерогенных фракций липопротеидов и аполипопротеидив, стимулирует процессы пролиферации и гіалінізації интимы, способствует накоплению в базальной мембране гликопротеинов и мукополисахаридов, что в дальнейшем приводит к прогрессированию атеросклероза, фиброза и склероза медии. M. Hanefeld и соавторы выяснили, что структурные изменения средней оболочки сонной артерии (увеличение толщины комплекса интима-медиа — ТИМ) прямо зависит от уровня повышение постпрандиальной гликемии. Даже легкая или умеренная постпрандиальная гликемия сопровождается значительным увеличением ТИМ сонной артерии — маркера субклинического атеросклероза, который ассоциируется с увеличением числа сердечно-сосудистых осложнений. При значениях гликемии через 2 часа после пищевой нагрузки >11,1 ммоль/л и нормальных показателях гликемии натощак риск развития кардиоваскулярных осложнений и смерти увеличивается вдвое. Утолщение и склерозирование стенок артерий приводит к сужению их просвета и потере эластичности, что, в свою очередь, вызывает увеличение частоты микро — и макро-сосудистых осложнений СД.

Таким образом, ранним и более достоверным критерием диагноза СД и, одновременно, высокого кардиоваскулярного риска для большинства больных пожилого возраста и лиц с его не тяжелым течением является не столько гипергликемия натощак, сколько постпрандиальная гипергликемия.

ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОЙ ГИПОГЛИКЕМИЗИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

Результаты исследования UKPDS продемонстрировали достоверные преимущества снижения уровня гликемии у больных СД. Уменьшение показателя HbA1o на 1% сопровождается существенным снижением риска ИМ — на 14%, микроваскулярных осложнений — на 37%, нарушений периферического кровообращения — на 43%. Доказано, что любое снижение уровня HbA1o уменьшает кардиоваскулярный риск. При этом низким он является у лиц со значением HbAte в пределах нормы (<6,0%). Одновременно, после завершения исследования ACCORD, в котором приняли участие больные СД 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска (с клиническими проявлениями атеросклероза, альбуминурией, гипертрофией левого желудочка и/или >2 дополнительными факторами риска), выяснилось, что интенсивный контроль гликемии (HbAte <6,0%), по сравнению со стандартной гипогликемизирующей стратегией (HbA1o 7,0-7,9%), может повышать в них уровень общей (на 22%) и кардиоваскулярной (на 35%) смертности при отсутствии существенного снижения частоты основных кардиоваскулярных событий (нефатальный ИМ, инсульт). Особенно высокий риск общей смерти на фоне интенсивной гипогликемической терапии оказался у больных с установленными ССЗ, более длительным течением СД (развитие до 65 лет) и высшим уровнем HbA1c (>8%). В других исследованиях ADVANCE и VADT) интенсивное снижение уровня HbA1c (< 6,5%) также не обусловило улучшение общего и кардиоваскулярного прогноза Проведенные в дальнейшем несколько мета-анализов упомянутых исследований (UKPDS 33 и 34- ADVANCE, 2008- ACCORD, 2008- VADT, 2009) в целом подтвердили, что интенсивный контроль гликемии у пациентов с СД 2-го типа не влияет на риск сердечно-сосудистой и общей смертности, инсульта и сердечной недостаточности, хотя может снижать частоту развития нефатального ИМ примерно на 15%. Правда, некоторое улучшение кардиоваскулярного прогноза на фоне интенсивной гипогликемизирующего терапии все же наблюдали, однако лишь среди больных без предшествующего анамнеза макроса-дынных осложнений и у лиц с нетяжелым течением диабета (<8%). Более длительные наблюдения, в частности результаты обследования участников исследования UKPDS через 10 лет после его завершения (2008), свидетельствуют в пользу строгого контроля гликемии у больных на ранней стадии СД 2-го типа. Их обследование в отдаленный период продемонстрировало достоверное снижение практически всех конечных точек (за исключением частоты инсультов и заболеваний периферических артерий). В то же время, более интенсивное снижение уровня гликемии сопровождалось существенным ростом частоты гипогликемических состояний в 2,0-2,5 раза (в том числе тяжелых) и увеличением массы тела (в среднем на 2,5 кг больше, чем в контроле).

Таким образом, гипогликемизирующая терапия является необходимым компонентом лечения пациентов с СД 2-го типа. Однако современная доказательная база позволяет сделать вывод о необходимости дифференцированного подхода к ее интенсивности с учетом возраста, коморбидных состояний, стадии СД и риска развития гипогликемии.

Особого внимания при этом заслуживают пациенты пожилого возраста Частности, анализ данных 27 965 пациентов с СД 2-го типа в возрасте старше 50 лет Британской базы общей практики (1986-2008) подтвердил, что не только недостаточный гликемический контроль (среднее значение НЬА1с — 10,5%), но и чрезмерно интенсивный (НЬА1с -6,4%) увеличивает относительный риск сердечно-сосудистых осложнений в преклонном возрасте, соответственно в 1,52 и 1,79 раза. Самая низкая частота кардиоваскулярных событий регистрировалась у лиц со значением НЬА1с примерно 7,5%.

ГИПОГЛИКЕМИЯ — НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННАЯ ПРОБЛЕМА БЕЗОПАСНОСТИ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Сегодня не существует общепризнанного критерия гипогликемии. Согласно определению Американской диабетической ассоциации (ADA) — это уровень глюкозы в плазме крови <3,9 ммоль/л, тогда как Европейское агентство по оценке лекарственных средств использует уровень <3,0 ммоль/л. При этом у большинства пациентов симптомы гипогликемии возникают в диапазоне 3,4-3,6 ммоль/л.

По результатам анализа побочных эффектов гипогликемизирующей терапии в 2074 больных СД 2-го типа, которые получали лечение более чем одним пероральным препаратом, который проводился на основе данных информационной базы общественного здоровья США (2006-2008), симптомы гипогликемии являются самыми распространенными и наблюдаются в 57,2% случаев. Их регистрируют вдвое чаще, чем, например, желудочно-кишечные расстройства (28%) и другие нежелательные эффекты любой фармакотерапии.

Именно с высокой частотой гипогликемических состояний (в том числе тяжелых) связывают неблагоприятные последствия интенсивной сахароснижающей терапии. Особое значение эта проблема приобретает у лиц пожилого возраста вследствие плохого распознавания ими симптомов гликемии. Пациенты пожилого возраста часто не замечают признаков гипогликемии и не принимают меры с целью ее предотвращения и углубления, что приводит к повышению риска кардиоваскулярных, неврологических, травматологических и других осложнений. В частности, вследствие гиперактивации симпатоадреналовой системы возрастает частота сердечных сокращений, риск аритмий, внезапной смерти и острых коронарных событий, усиливается прогрессирования сердечной недостаточности, возрастает частота церебральных осложнений (ишемических атак, деменции). Например, по данным крупного исследования ADVANCE (11 140 пациентов с СД 2-го типа) относительный риск макро-васкулярных осложнений при возникновении нетяжкого гипогликемии составляет 3,53- тяжелой — 4,05- микроваскулярных — соответственно 2,19 и 2,39- общей смерти — 3,27 и 4,86- кардиоваскулярной смерти -3,79 и 4,84- некардиоваскулярних осложнений — 2,80 и 4,82 [44].

Чаще всего эпизоды гипогликемии развиваются на фоне лечения инсулином и препаратами сульфонилмочевины. По сравнению с другими группами пероральных сахароснижающих лекарственных средств, например, бигуаниды или тиазолидиндионы, препараты сульфонилмочевины увеличивают риск гипогликемии в 2-4 раза, особенно тяжелой. В частности, по данным 4-летнего наблюдения в ходе ADOPT Study эпизоды гипогликемии регистрировались у 9,8% больных, принимавших розиглитазон, у 11,6% — метформин и в 38,7% — при лечении глибенкламидом. Считается, что у препаратов сульфонилмочевины последних поколений риск возникновения эпизодов гипогликемии меньше, однако он остается существенно выше, чем при применении других групп лекарственных средств. Частое развитие гипогликемии связан с длительной стимуляцией препаратами сульфонилмочевины p-клеток поджелудочной железы, в том числе при низких плазменных концентрациях глюкозы и ослаблении механизма глюкагон-контррегуляции во время гипогликемии.

Более того, по результатам мета-анализа 20 исследований (1,3 млн пациентов, средняя длительность лечения — 4,6 года), представленных на 72-й научной сессии по проблемам диабета в Филадельфии в июне 2012 года, использование препаратов сульфонилмочевины ассоциировалось со значительным достоверным увеличением риска сердечно-сосудистой смерти (1,26- 1,18-1,34) и кардиоваскулярных событий, включая ИМ, инсульт, сердечно-сосудистую госпитализацию или смерть (1,12- 1,06-1,19). При сравнении с метформином относительный риск составлял соответственно 1,25 (1,17-1,34) и 1,18 (1,12-1,24). Сделан вывод, что использование препаратов сульфонилмочевины может повышать риск ССЗ, особенно среди пациентов пожилого возраста и других больных высокого риска.

Еще одной неблагоприятной особенностью гипогликемизирующего терапии является рост массы тела пациентов с СД, что ухудшает их метаболический статус и способствует повышению кардиоваскулярного риска. Увеличение массы наблюдается при применении препаратов сульфонилмочевины, тиазолидиндионами и глинидами.

ВЫВОДЫ

Большинство больных СД 2-го типа — это пациенты пожилого возраста, для которых характерна коморбидность и развитие сердечно-сосудистых осложнений еще до верификации диагноза СД 2-го типа. Наибольшее диагностическое и прогностическое значение у этой категории пациентов имеет постпрандиальная гликемия. Жесткий контроль гликемии со снижением уровня НЬА1с <6,0-6,5% у лиц высокого кардиоваскулярного риска (пожилой возраст, сопутствующая сердечно-сосудистая патология, длительное течение СД) может способствовать увеличению риска кардиоваскулярной и общей смерти, что связано с повышением частоты эпизодов гипогликемии и ее последствий. Ингибитор ДПП-4 ситаглиптин — современный гипогликемический лекарственное средство с физиологическим действием на постпрандиальную гликемию и минимальным риском возникновения гипогликемии, что не приводит к увеличению массы тела и имеет потенциально благоприятный сердечно-сосудистый профиль. Эффективное снижение кардиоваскулярного риска у больных СД 2-го типа пожилого возраста предусматривает, наряду со строгим контролем АД, показателей липидного обмена и использованием антиагрегантов, индивидуализированный подход к коррекции гипергликемии (НЬА1с «7-8%).

Учитывая особенности механизма действия и обобщенную доказательную базу, ингибиторы ДПП-4, в частности ситаглиптин, рекомендуется таким категориям больных: пациентам с впервые выявленным СД 2-го типа (в виде монотерапии или стартовой терапии в комбинации с метформином)- больным СД 2-го типа и уровнем HbA1c >7% (или уровнем гликемии натощак >6,1 ммоль/л), получающих метформин или сульфонилмочевине, или комбинацию этих препаратов- пациентам с избыточной или нормальной массой тела, у которых за первый год приема других пероральных сахароснижающих препаратов масса тела увеличилась на >2 кг- лицам с высокой опасностью развития гипогликемии на фоне приема сульфонилмочевины (при нерегулярном питании, лица, имеющие дефицит массы тела, одинокие, пациенты пожилого возраста, водители автотранспорта и т.п.).

Внимание, только СЕГОДНЯ!